El Capitán general y teniente de gobernador Diego de Mazariegos funda la Villa Real de Chiapa (de Procedencia española) el 31 de marzo de 1528, después de haber vencido a los zoques de las montañas del norte y a los chiapanecas, y se convierte en la capital de la provincia de Chiapas.

El 1 de marzo de 1535 se le concedió un escudo de armas a la Villa de San Cristóbal de los Llanos. (Desde el siglo XIX ya no tiene escudo la actual San Cristóbal de Las Casas).

El 7 de julio de 1536 se le otorgó la categoría de ciudad y se le cambió el nombre por el de Ciudad Real de Chiapa.

En 1543 el fraile y sacerdote dominico Fray Bartolomé de las Casas se convierte en el primer obispo de Chiapa, y se traslada a Ciudad Real.

En 1577 se creó la Alcaldía mayor de Ciudad Real de Chiapa, designándose como primer Alcalde Mayor a don Juan de Meza.

El 20 de septiembre de 1786, se creó la Intendencia de Ciudad Real de Chiapas cuya cabecera fue la propia Ciudad Real de Chiapa.

El 28 de agosto de 1821 la ciudad de Santa María Comitán, dependiente de Ciudad Real, adopta el sistema de gobierno imperial de México y se declara libre e independiente, tanto de la Capitanía General de Guatemala como de España e invita a los demás ayuntamientos chiapanecos hagan lo mismo. Por tal motivo, después de un minucioso análisis de la situación del movimiento de Independencia de México y de la invitación del ayuntamiento de Comitán, las autoridades municipales de Ciudad Real declaran la independencia de la provincia de Chiapas y gestionan su incorporación al naciente imperio mexicano. El 19 de marzo de 1823, la provincia chiapaneca quedó nuevamente independiente.

El 21 de febrero de 1826 se inauguró la primera universidad chiapaneca, la Universidad Literaria y Pontificia de Chiapas, que funcionó hasta 1872.

En 1863 se proclama el plan de Yalmús, que desconocía a la Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos.

En 1857 se proclama la Constitución Política de Chiapas de 1858 y a los gobiernos federal y del estado. Ese mismo año el guerrillero Juan Ortega ataca a la ciudad de San Cristóbal.

El 7 de mayo de 1857 los lascanses huyeron a Comitán al sentir la presencia del capitán Ángel Albino Corzo y sus fuerzas armadas.

El 24 de enero de 1864 las fuerzas imperialistas fueron expulsadas de San Cristóbal.

Entre Tuxtla Gutiérrez y San Cristóbal de Las Casas hubo una transferencia de los poderes estatales cuatro veces; la primera vez Joaquín Miguel Gutiérrez se los arrebató, para otorgárselos a Tuxtla en 1834, por casi un año; la segunda vez, dejó de ser capital de Chiapas en 1858, por tres años; la tercera vez, en 1864, por 4 años; la cuarta vez dejó de ser la capital definitivamente a partir de 1892, por decisión del gobernador José Emilio Rabasa Estebanell.

En 1911, importantes finqueros y hacendados de San Cristóbal en alianza con los chamulas, organizaron una insurrección contra Tuxtla Gutiérrez, que duró dos meses, para recuperar los poderes de la capital, fracasando en su lucha.

En 1915 desaparecen las jefaturas políticas y se crean 59 municipios libres, estando el de San Cristóbal dentro de esta primera remunicipalización con siete delegaciones que fueron San Lucas, Zinacantan, San Felipe Ecatepec, Tenejapa, San Miguel Mitontic, Huixtan y Chanal.

El 1 de enero de 1994 el Ejército Zapatista de Liberación Nacional (EZLN) tomó las instalaciones del Palacio Municipal de la señorial San Cristóbal, tomó por asalto edificios privados y públicos del gobierno federal y estatal, tras "la larga noche de los quinientos años" y el abuso al que habían sido sometidos los indígenas alteños, atacaron el cuartel general de la XXXI Zona Militar con sede en Rancho Nuevo sin lograr su captura. Así en la misma fecha hasta el año 2008 una caravana zapatista llegaba al Palacio Municipal en acción de protesta, lo que dejo de ocurrir en el 2009, hasta la fecha actual mayo de 2011.